利格列汀二甲双胍.....“经典+新型”的复方制剂怎么用？

由华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科余学锋教授执笔，二十余位中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组专家共同制订的《二肽基肽酶4抑制剂/二甲双胍固定剂量复方制剂的临床应用专家建议》为我们带来了最新的用药指导。

表1 国内获批的二甲双胍+DPP-4i规格、用法用量和适应证

为何将二甲双胍和DPP-4i组成CP？有哪些优势？

这还要从作用机制说起。

DPP-4i主要通过抑制DPP-4的活性减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活，提高内源性GLP-1水平，而GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞分泌胰岛素，同时抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而发挥降糖作用；二甲双胍的主要降糖作用机制是抑制肝糖输出以及增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素抵抗。

两者联合可针对T2DM不同的病理生理学缺陷，发挥机制互补、协同增效的降糖作用。

优势？

优势有三：

1.提高降糖疗效：二甲双胍+DPP-4i的降糖疗效优于其中任一等剂量的单药，更适合于HbA1c较高而需要起始联合治疗的T2DM患者。

2.降低治疗失败风险：二甲双胍+DPP-4i治疗可以减少为了控制血糖达标而依靠单药增加剂量所带来的一些不良反应，以及降低治疗失败的风险。

3.改善依从性：依从性差是导致血糖达标率低的一个重要因素，简化治疗方案是提高依从性的重要策略之一。二甲双胍+DPP-4i方案简便、可减少服用药片数量，患者心理接受度更高，有助于提高治疗依从性。

局限？

1.调整剂量不方便，缺乏灵活性；2.可能造成医生或患者不合理地加用复方制剂中的组分药物；3.出现不良反应时，不易明确原因归属等（如服药期间出现不明原因的严重不良反应，建议停用）。

哪些患者，适合处方这种CP组合？

一、HbA1c≥7.5%的新诊断T2DM患者

由于大多数口服降糖药物降低HbA1c的绝对有效性很难超过1%，对于HbA1c水平高于目标值1.5%~2.0%的患者，应启动联合治疗。

因此，HbA1c≥7.5%的新诊断T2DM患者，如无使用二甲双胍或DPP-4i的禁忌证，二甲双胍+DPP-4i可以作为起始和维持治疗药物。

此外，为期5年的VERIFY研究结果显示，在HbA1c<7.5%的新诊断T2DM患者，相较于二甲双胍单药起始再追加维格列汀的阶梯治疗方案，维格列汀与二甲双胍起始联合治疗显著降低起始治疗失败风险49%，降低继发治疗失败风险36%，患者可获得更持久的血糖控制。

二、单药治疗未达目标者

二甲双胍单药治疗且经过充分的剂量调整后，或单独使用DPP-4i治疗3个月仍未达到个体化的血糖控制目标者，可以考虑起始二甲双胍+DPP-4i治疗。

三、正在联合用药者

正在服用DPP-4i联合二甲双胍两种药物的患者，可转换为含相同剂量的二甲双胍+DPP-4i。

四、其他

1.服用二甲双胍联合胰岛素促泌剂或噻唑烷二酮，出现明显的体重增加或低血糖者（尤其是老年T2DM患者），可以考虑转换为二甲双胍+DPP-4i。

2.初诊短期胰岛素强化治疗的T2DM患者，其高血糖得到控制或缓解后，部分患者可以直接转换为二甲双胍+DPP-4i。

如血糖仍不达标，后续治疗方案如何调整？

经二甲双胍+DPP-4i治疗3个月仍未达到或维持个体化的HbA1c目标值时，在充分评估患者因素和药物特性后，需要调整治疗方案。

步骤如下：

1.优先单独追加二甲双胍至最佳剂量，或增加除DPP-4i和二甲双胍之外的第三种口服降糖药；

2.根据患者的胰岛功能、空腹血糖和餐后血糖谱考虑加用基础胰岛素或预混胰岛素治疗；

3.更换为其他降糖药物（GLP-1受体激动剂除外）二联或三联自由联合治疗方案。

在特殊人群中的使用

1.肝、肾功能不全的患者

➤使用二甲双胍或DPP-4i存在禁忌证时，不能使用；

➤单独使用二甲双胍或DPP-4i需要根据肝、肾功能调整剂量时，也不适合使用；

➤血清氨基转移酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用。

➤在开始二甲双胍+DPP-4i治疗前需要评估患者的肾功能，治疗后每年至少监测1次肾功能，并根据预估肾小球滤过率（eGFR）调整剂量。

原则如下：

eGFR≥60ml/min/1.73m²：无需调整剂量；

eGFR 45~59ml/min/1.73m²时需调整剂量；

eGFR＜45ml/min/1.73m²时不推荐使用。

2.老年T2DM患者

使用二甲双胍+DPP-4i时，起始治疗建议从小剂量规格开始，根据个体化治疗目标，逐步调整至合适剂量以控制血糖。老年患者需注意监测肾功能并根据eGFR调整剂量。

3.接受含碘对比剂影像检查的患者

因药物组合中含有二甲双胍，因此，接受影像学检查需要血管内注射含碘对比剂的患者，检查前必须停止服用，在检查完成至少48 h后且经过再次检测肾功能稳定的情况下才可以恢复用药。

4.其他

➤不推荐该药用于1型糖尿病、18岁以下儿童和青少年T2DM、糖尿病酮症酸中毒、妊娠期和哺乳期妇女、有胰腺炎病史或高风险的患者；

➤有心力衰竭风险的患者慎用；

➤药物成分过敏者禁用。

参考资料：

中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组.二肽基肽酶4抑制剂/二甲双胍固定剂量复方制剂的临床应用专家建议[J].中华糖尿病杂志,2020,12(12):949-953.

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